Nueva promesa frente al síndrome de Dravet. Una terapia génica experimental muestra resultados muy esperanzadores frente a la enfermedad rara, que se caracteriza, entre otros rasgos, por frecuentes crisis epilépticas resistentes a los fármacos.
Según dos estudios publicados este miércoles en la prestigiosa revista The New England Journal of Medicine, el tratamiento, denominado zorevunersen (Stoke Therapeutics) es seguro y permite reducir de forma significativa las crisis epilépticas. Los datos de las investigaciones, estudios en fase 1-2a y, por lo tanto, no diseñados para medir la eficacia sino la seguridad del tratamiento, son muy prometedores y muestran reducciones de entre un 60% y un 90% en estas crisis, además de mejoría en otros signos de la enfermedad.
A día de hoy no hay ningún tratamiento capaz de modificar el curso esta encefalopatía de origen genético que causa una alteración severa de la función neurológica e incluye síntomas como epilepsia, retraso cognitivo, dificultades en el movimiento y alteraciones conductuales. Se estima que se produce en 1 de cada 16.000 nacimientos debido fundamentalmente a alteraciones espontáneas en una de las dos copias del gen SCN1A.
La nueva terapia se basa en el empleo de los llamados oligonucleótidos antisentido, pequeños fragmentos de ácido nucleico que permiten bloquear la expresión de los genes o modular la función de los ARN mensajeros y, por tanto, frenar los efectos de mutaciones dañinas.
"Lo que convierte a zorevunersen en algo especial es que es el primer tratamiento diseñado para actuar específicamente sobre la causa de la enfermedad", explica Rubén Hernández-Alcoceba, investigador principal del Grupo de Terapia génica para encefalopatías congénitas del Cima Universidad de Navarra.
Coincide con su punto de vista Rocío Sánchez Carpintero, codirectora del Departamento de Pediatría de la Clínica Universidad de Navarra y responsable de su Unidad de Dravet, quien subraya "por primera vez, se ha ensayado un tratamiento que no solo se dirige a las crisis epilépticas, sino que aborda directamente la causa genética de la enfermedad. Esta es una diferencia fundamental respecto a todos los avances previos".
La investigación, subraya, "marca un hito histórico para las familias afectadas por el síndrome de Dravet".
"Este nuevo fármaco, un oligonucleótido antisentido, está diseñado para corregir el déficit de producción de la proteína Nav1.1 causado por mutaciones en SCN1A. En palabras sencillas: estimula la copia sana del gen para que produzca más proteína y compense el déficit de la copia dañada, tratando de restaurar las funciones neuronales alteradas que causa las crisis, la discapacidad intelectual, los problemas de conducta, las dificultades motoras y otras manifestaciones tan características del síndrome de Dravet", continúa Sánchez Carpintero.
"Gracias a incidir sobre la causa del trastorno, zorevunersen ha demostrado por primera vez no solamente una alta protección frente a las crisis epilépticas, sino también mejoría en otras manifestaciones neurológicas que afectan profundamente a la calidad de vida de los pacientes y sus familias", añade Hernández-Alcoceba.
Los ensayos publicados este jueves, que han incluido a 81 niños y adolescentes de entre 2 y 18 años, "confirman principalmente que el tratamiento es seguro", explica Sánchez Carpintero. Aunque los estudios no están diseñados para valorar la eficacia, muestran que con las dosis más apropiadas, que se administran por vía intratecal, se consiguen reducciones muy significativas de las crisis convulsivas —entre un 58% y un 90%—, además de mejoras en el estado clínico global y en la conducta adaptativa. "Y, lo más esperanzador, estas mejoras aumentan con el tiempo según se van administrando más dosis del tratamiento, algo inédito hasta ahora en esta enfermedad", subraya.
El hecho de que un tratamiento dirigido a la causa molecular produzca beneficios no solo en el control de las crisis, sino también en otras áreas que más preocupan a las familias —se aprecian mejorías en comunicación expresiva y receptiva— "supone un avance científico y clínico muy esperanzador que deberá confirmarse en sucesivos ensayos clínicos", añade.
En ese sentido, ambos especialistas subrayan que "estos resultados deben considerarse todavía preliminares por el escaso número de pacientes tratados y la necesidad de un seguimiento más largo"-
La compañía responsable del tratamiento, Stoke Therapeutics, ya ha iniciado un ensayo clínico en fase 3 "que podría culminar con la aprobación del fármaco si los resultados continúan siendo favorables", explica Hernández-Alcoceba, quien subraya que de momento, la información disponible sugiere que este nuevo mecanismo de acción es clínicamente relevante y podría aplicarse a muchas otras enfermedades que también estén causadas por haploinsuficiencia, el término que se emplea en los casos en los que una mutación inactiva la función de uno de los dos alelos de un gen, generando un trastorno.
El ensayo ha sido liderado por investigadores del Ann and Robert H. Lurie Children's Hospital de Chicago (EEUU) y el University College de Londres (Reino Unido) que, en sendos comunicados, citan el caso de mejorías notables en pacientes.
Como el caso del británico Freddie, de ocho años, que empezó a tomar la medicación en 2021 y, según la institución, pasó de sufrir más de una docena de crisis epilépticas cada noche a tener solo una o dos crisis breves cada tres o cinco días, y de solo unos segundos de duración.
En el comunicado, la madre de Freddie, Lauren, señaló: "Este ensayo ha cambiado completamente nuestras vidas. Ahora tenemos una vida que nunca habíamos pensado que fuera posible y lo que es más importante, es una vida que Freddie puede disfrutar".
"En una enfermedad devastadora como el síndrome de Dravet, en la que durante décadas solo podíamos aspirar a apagar incendios —las crisis—, la aparición de un tratamiento potencialmente modificador de la enfermedad abre una puerta real a la esperanza. Es un paso enorme para pacientes, familias y profesionales que llevamos años soñando con poder tratar no solo las crisis, sino también la enfermedad en su conjunto", concluye Sánchez Carpintero.